1、工业药剂学,中国药科大学药剂学教研室周建平,一、概 述,药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括： 基本理论（缓控释、透皮理论等） 生产技术（处方设计、制备工艺等） 质量控制（“制备”与“检测”的关系） 合理使用（剂型和制剂的选择、复方等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域药学的主干课程,药剂学的发展,一、按历史发展分析1.古代药剂学（天然药物的原始使用）2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂）3.现代药剂学（drug delivery system）, 总体发展方向,“三小”（剂量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、长效） “三定”（定量、定时、定位）,二、按剂
2、型发展分类,第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等） 第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等） 第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调） 第四阶段：靶向（TDS组织、细胞、分子）, 常用英文及其缩写,DDS（drug delivery system） prolonged、delay、modifysustainedcontrolledtargeting delivery system（TDS） TDDS (transdermal drug delivery system)？TTS（transdermal therapeutical system）TDDS？,药剂学是药学中发展速度最快的学科之
3、一： 新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等） 新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等） 新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等） 中药、生物技术药物等因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。,药剂学分支学科,物理药剂学用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科工业药剂学药剂学核心（其它学科作为基础支持）生物药剂学研究体内药物转运机制和过程药物动力学用数学方法研究药物体内过程与药效间关系临床药剂学以患者为对象研究安全、有效、合理用药药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等思考题：各学科之间的关系？,工业药剂学Industrial Pharmaceutics
4、,基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量控制和管理的一门综合性科学主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容,主要特点,吸收融合了材料、机械和电子等科学粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）改善和提高普通制剂的质量实现新制剂和新剂型的工业化生产,二、Drug Delivery System,药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，是药剂学跨入现代药剂学的标志性成果。无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。,DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须
5、同时重视两者的发展和提高。近二十多年间DDS在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。,（一）缓控释系统sustained-release and controlled-release systems,发展速度最快，技术成熟，已有工业化生产基础控制释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）控制释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）控制释药时间（脉冲式、热敏性给药系统等）注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）智能释药（反馈式、接触式等）特点：服用方便，提高疗效和安全性, 发展特点,a.某些（时间依赖）抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红
6、霉素等临床使用有异议）b.t1/220h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等临床实用性）c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等剂量）d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）e.从12h/次24h/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）,（二）经皮给药系统transdermal drug delivery systems，TTS,发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术特点：给药间隔长（17天/次），血浓平稳，可随时中断
7、给药。（硝酸甘油贴剂？）, 发展特点,a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等）b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题。 微针！ ）c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等）d.粘贴及控释材料的研究（复合膜等）,（三）靶向给药系统targeting drug delivery system ，TDS,新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。 一级靶向（器官及组织靶向） 二级靶向（细胞靶向） 三级靶向
8、（分子型靶向）特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。, 发展特点,a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等）b.微乳和微粒（表面修饰疏水性亲水性，如吐温80修饰脑靶向）c.毫微粒和毫微囊d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）,总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化、产业化实施等方面。,（四）质量控制作用及意义,药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直
9、接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。,药品的全面质量管理包括：研究生产供应使用检验（多单位、部门）GLPGMPGSPGCPAGC（分析质量控制）我们将着重注意：研究及生产中如何控制药品质量,（五）稳定性与质量控制,药品稳定性主要包括：1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素）安全是前提（FDA首先
10、要求提供安全性材料），稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。,稳定性研究：贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。药品不稳定：不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中的有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。,三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响,1.处方组分的影响原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性,遵循的总体原则,a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）；b.每批
11、原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）；,c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）d.原辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC）,（一）骨架型和包衣型DDS,骨架型DDS: 由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或
12、结晶的成长，导致溶出度或释放度下降等）包衣型DDS: 不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）,骨架型和包衣型DDS的主要问题,骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但（多单元制剂）可调性较好。2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。,（
13、二）微粉化技术,对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：极大地降低药物粒子达到微米级（大生产(75%);软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度） 过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多） 箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）干燥（温度、时间） 过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）整粒（孔径的选择、挤压力大小） 加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作
14、用）压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）,大生产中常出现的问题：*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）*新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题：*可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）含量不均匀（颗粒内、颗粒间）*温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等）*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）,四、建立有效的质量控制标准,（一） 建立合理的溶出度测定条件1.测定方法：专属性、灵敏度、准确
15、性及有效性（与有关物质的分离度）等2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLSTLC（与有效物的分离度、方法学）剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定）该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）,五、体内外相关性的研究,1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况）2.单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC）3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠
16、性）,六、稳定性的研究,1.稳定性影响因素试验（1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样；（2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（60%）；饱和醋酸钾溶液（20%）（3）高温（60,注意重量变化，含量若下降5%，则需在40条件下同法试验）；高湿（25、75%和90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500500Lx，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化）,2.稳定性加速试验（包括有效期的预测）,（1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床）、4、5、6（生产）个月取样（2）试验条件：一般402、755%RH；若6个月内样品不符
17、合标准，则采用302、605%RH，试验6个月；热敏药物（48保存）在252、605%RH，试验6个月,（3）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药的有效期仅供参考）中应注意的事项：(a)固体制剂不适合（不均匀性、多样性等）；(b)催化反应、光解等游离基反应不适合；(c)活化能过大、过小亦不合适；(d)温度应4个水平，每个温度取样点应 4个点；(e)实验温度条件下，降解类型应不变等Arrhenius指数定律是定量基础（t0.9有效期）,3.长期试验及留样观察试验（1）拟上市包装，三批样品，0、3、6（临床）、9、12（生产）、18、24、36个月取样（2）试验条件：一般在252、605%RH
18、（不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在62应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选择（按照最新规定）,需注意事项：(a)基本处方确定后应迅速做预试验；(b)高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认；(c)为加速试验和长期试验准备（争取时间）；(d)质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃）(e)水分对试验结果的影响（含水量控制）；(f)试验条件的严格控制和一致性；(g)取样的均匀性和代表性；(h)测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重复试验）,七、新技术研发中应注意的问题,新技术是研发新制剂、新剂型的基础新技术主要包括三个方面：1）新型处方设计：脂质体、微乳、纳米粒、环糊精包合物、磷脂复
19、合物、微囊、固体分散物、高分子胶束等；2）新型制备工艺：干法制粒、液中干燥、乳化蒸发等；3）新型制备机械：粉末直接压片、包心片、激光致孔、胶囊多次充填机、胶囊壳直接包片等设备。核心问题：是否能满足工业化生产要求？,新剂型、新制剂研发概况,1、国内概况：高科技制剂和剂型新药（15类，民营和企业研究为主体）；新剂型和制剂投入资金、人力较少（发展缓慢）；高科技制剂和剂型门槛提高（需AUC、临床试验等）。,2、国外概况：高科技制剂和剂型有上升趋势延长专利保护期；普通制剂缓控释制剂（25%的数量）新药主要由新化合物（专利药）的普通制剂构成；新剂型和制剂投入资金、人力较多（发展较快）；多学科人才合作开发，
20、力求产业化；制剂辅料、制药机械同步发展促进制剂的发展；高科技制剂和剂型门槛较高（需3个剂量AUC、临床试验等）。,（一）关于处方设计、工艺流程,1.科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等）2.合理性（辅料配比、规格、来源等）3.实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等）4.重现性（3批以上、交叉重现、中试放大等）5.可控性（注意事项、解决方案、技术关键等）,（二）关于原始记录,1.原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等）2.合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内
21、容用量等）3.真实性（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置容器材质、处理方法，等）4.详细性（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等）,（三）关于报批资料的整理,1.规范性：按申报资料最新要求， 易漏项： 制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等2.专业性：如8号资料一般应包括 1）处方和制备工艺流程； 2）剂量、处方、制备工艺依据； 3）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等； 4）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等） 5）辅料来源及有关证明材料等3.综合性：有选择地提取实验内容，主线清晰，合理评价4.可读性：语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑性强,
