铂类抗癌药物脂质体的研究进展

1、竺!i!塑!业塑!垡堕!旦旦婴壁!：!塑!：! 史国堑垫盘查!生笙!鲞塑!塑铂类抗癌药物脂质体的研究进展+余尧，刘伟平，高文桂，谌喜珠，刘洋(昆明贵金属研究所铂基药物研究室，昆明650221)摘要 目前在药物靶向性给药系统中，脂质体是最成熟和最先进的药物载体之一。脂质体已应用于许多细胞毒抗癌药物的靶向剂型的开发中，例如多柔比星(阿霉素)、紫杉醇和铂类抗癌药物。脂质体可以减少药物的毒副作用，提高抗癌疗效，甚至克服顺铂耐药性。现综述铂类抗癌药物脂质体的临床前和临床研究的进展情况。关键词 脂质体；铂类抗癌药物；抗癌活性中图分类号R97919 文献标识码A 文章编号10033734(2007)1007

2、5305Current status of liposomal platinum anticancer agentsYU Yao，LIU Weiping，GAO Wengui，CHEN Xizhu，LIU Yang(Platinumbased Drug Lab，Kunming Institute of Precious Metals，Kunming 650221，China)Abstract Among several drug delivery systems，liposomal encapsulated anticancer agents represent an advanced and

3、 versatile technologyLiposomes have been successfully used as carriers of cytotoxicantitumor agents，such as adriamycin，taxol and platinum，which feature reduction of drug toxicity，escalation of the therapeutic indexes as antitumor agents，and avoidance of cisplatin resistanceThis reviewsummarizes prec

4、linical and clinical data of liposomal plsItinum anticancer agents including SPI-077，lipoplatin and LNDDP etcKey wordsliposome；platinum anticancer agents；antitumor activity铂类抗癌药物作为抗癌药物中的一员，在癌症化疗中有着广泛的应用。继顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)成功上市以来，先后又有奥沙利铂(OXaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、舒铂(sunplatin)和洛铂(10bap

5、latin)批准上市。但是，铂类抗癌药物是细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏特异性和选择性，它在病灶杀灭癌细胞的同时，也杀伤体内增殖旺盛的正常细胞和某些特定类型的细胞，产生严重的毒副作用。因此，临床使用过程中，如何降低铂类抗癌药物的毒副作用，提高疗效和克服耐药性，一直是科研人员所期望的。靶向给药被认为是解决上述问题最有效的方法之一，而脂质体是目前最成熟的靶向给药体系”j。现在已有多柔比星(阿霉素)、柔红霉素等几个抗癌药物脂质体批准上市“4 o。因此，国外铂类抗癌药物脂质体的研究一直十分活跃，现仅对铂类抗癌药物脂质体近期研究的新进展进行综述。1顺铂脂质体11 SPI-077和SPI-077 B103

6、SPI-077是顺铂(图1)隐形脂质体，由ALZA公司研究开发，其脂质双分子层由hydrogenated soy phosphatidylch01ine，胆固醇和聚乙二醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(PEG一基金项目：云南省自然科学基金资助项目(2005C0067M，2006C0070M)，云南省人才培引项目(2003RC06)妊业，：k业坐，9k坐韭靶船9晤j睡薯峰e誊鬻：Ij晤，垂譬电妊誊誊坐坐9醣，自k9酱避9业19船!譬业业誊韭韭业业文誊业业业：k1薯23GANGJEE A，DEVRAJ R，MCGUIRE JJ，et a1Effect of bridgeregion variation on

7、 antifolate and antitumor activity of classical 5一substituted 2，4-diaminofuro23-dpyrimidinesJJ MedChem，1995，38(19)：3798380524 GANGJEE A，Yu J，MCGUIRE JJ，et a1Designsynthesisand X-ray crystal structure of a potent dual inhibitor of thymidy一ale synlbase and dibydrofolate redoetase aSantitumor agenlJJ M

8、ed Chem，2000，43(21)：3837385125 GANGJEE A，YU J，KISLIUK RL，et a1Design，synthesis，and biological activities of classical N一42(2-Amino-4一eth-ylpyrrolo2，3-dpyrimidin-5-y1)ethylbenzoyl一Lglutamic acidand its 6-methyl derivative as potential dual inhibitors of thymidy-late synthase and dihydrofolate reducta

9、se and as potential antitumot agentsJJMed Chem，2003，46(4)：591600编辑：杨青接受日期：20061110-753- 万方数据蔓垒!里竺!竺!坚!里璺!型皇!些!竺曼!兰竺竺!121：!垒型竺：!竺DSPE)组成“j，主要用于治疗对铂类药物敏感的肿瘤细胞，通过其优先在肿瘤组织分布而降低毒副作用。SPI077 B103是SPI-077的改进型，用于增加药物从脂质体中的释放量。临床研究表明SPI-077的药动学性质与顺铂不同，半衰期是134 h时，给药后72 h时内经尿排泄量仅为给药剂量的4。I和期临床应用剂量达320 mgm。2(是顺铂最

10、大耐受剂量的几倍)未出现相关毒性怕6。但是，尽管SPI一077在肿瘤组织中浓度较高，却未获得理想的临床疗效。Zamboni等。采用微量渗析法(microdialysis)进行了研究，结果表明SPI-077和SPI一077 B103给药后肿瘤组织中的总Pt浓度是相同剂量的顺铂给药后的225倍，但是2种脂质体给药后在肿瘤细胞外液(extracellular fluid)中没有检测到游离的药物，然而顺铂给药后在所有肿瘤组织的细胞外液中却检测到了药物。此外，顺铂给药后形成PtDNA加合物的量是这2个脂质体给药后大约35倍。SPI一077和SPI一077 B103虽然在肿瘤组织中积蓄量很大，但是从脂质体

11、中释放出来并进入肿瘤细胞外液的游离药物却很少，这是两者实现靶向分布毒性降低而未获得理想临床疗效的原因。H3N、，tdH3N。cI图1顺铂的结构式12 Lipoplatin Lipoplatin是Regulon公司研发的顺铂脂质体，其阴离子脂质双分子层由dipalmitoylphosphatidylglycerol(DPPG)，soy phosphatidylcholine和胆固醇组成(物质的量比为2：2：1)，有研究表明阴离子脂质DPPG能促进药物跨越细胞膜，这是Lipoplatin与SPI-077最本质的不同，因为后者不能跨越细胞膜，只有通过脂肪酶降解脂质双分子层后，药物才能释放出来”。临床

12、前研究表明，Lipoplatin在小鼠经腹腔给药中，其肾毒性明显小于顺铂伸1。在人乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的小鼠异种抑制研究中，Lipoplatin的毒性低于相同剂量的顺铂H。Lipoplatin的体内半衰期大约是36 h，体内循环时间增加，给药后72 h内经尿排泄量为40。相比之下顺铂的半衰期为6 h，大部分经尿排泄。Lipoplatin间隔14 d给药100 mgm2的方案所观察到的毒性，包括轻度的骨髓毒性、血液毒性(13级，30的患者)、恶心呕吐(13级，20的患者)，还有短暂的腹痛和背痛。没有观察到耳毒性、肾毒性和其他毒副作用。限制剂量毒性还在评估中，估计为中性粒细胞减少。原子吸收分析

13、表明Lipoplatin在人体虫垦逝垫盘查!生箜!鲞箜!Q塑肿瘤组织中的浓度是正常组织中的250倍，因而Lipoplatin具有靶向性。和期临床试验正在进行中，试验内容包括Lipoplatin单药治疗非小细胞肺癌及Lipoplatin联合其他药物对多癌种的化疗1 0|。13顺铂多囊脂质体 肖超菊等u研究了顺铂缓释多囊脂质体的制备和体外释放性能。作者用复乳法制备得顺铂非同心多囊脂质体，其平均粒径为166xm，跨距为10。顺铂包封率达80以上，作者根据处方和工艺因素对顺铂多囊脂质体包封率的影响进行了正交试验，得到了最佳条件。此外，顺铂多囊脂质体与其大单层脂质体的体外释药试验显示，在生理氯化钠溶液中

14、多囊脂质体释药的消除半衰期f，：为377 h，是大单层脂质体的释药t，：的94倍，具有很好的缓释作用。2其他铂类脂质体Lipoxal是奥沙利铂(图2)脂质体，I期临床试验研究了它的毒副反应、剂量限制性毒性和最大耐受剂量。I期病例为27例，患者为病情复发或进展的胃肠癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌。结果表明，“一poxal给药剂量在100250 mgm。之问时，无明显的毒副反应，剂量在300350 mgm“之间时，有中度的骨髓毒性和恶心，最常见的毒副反应是外周神经毒性，Lipoxal的毒副反应明显小于奥沙利铂。田维维等列制备了卡铂(图3)前体脂质体，并且初步评价了其安全性。作者采用薄膜挤压法制备卡铂脂

15、质体，包封率为72o，载药量为240，平均粒径是1251 nm，有912的脂质体粒径在9931476 nm之问。此卡铂前体脂质体不引起豚鼠过敏反应，不引起家兔溶血和红细胞凝聚反应，静脉注射对家兔耳缘血管无刺激性。H3N：弑戈H3Nho图2奥沙利铂的结构式 图3卡铂的结构式3亲脂性铂配合物脂质体31 LNDDP LNDDP是Antigenics公司开发的顺式一二新癸酸根一反式一(1R，2R一环己二胺)合铂()(NDDP，图4)的脂质体形式。NDDP被包封于由1，2-dimyristoylSTtglycero一3一phosphoeholine(DMPC)和1，2-dimyristoylmglyce

16、ro一3一(phospho-rac一1一glycer01)(sodium salt)(DMPG)组成的多室脂质体中。LNDDP在体内外试验中与顺铂无交叉耐药性，在大鼠和狗身上没有观察到肾毒性“1。I期临床试验万方数据竺!翌!型!些翌g!竺!：!：!垡!：!中，LNDDP的给药剂量为200450 mgm，限制剂量毒性为骨髓抑制、疲劳和腹痛，药动学研究表明LNDDP能延长在血循环中的滞留时间，并且其在肝脏、结直肠等器官中的分布浓度大于其他器官“。期临床试验报道了LNDDP联合5氟尿嘧啶和依立替康等间隔3周给药治疗结直肠癌，给药剂量从300到470 mgm，18例患者中1例缓解，2例病情稳定至少3个

17、月，其余患者病情继续进展，试验中未观察到肾毒性，血液学毒性轻微“。另一项期临床试验研究了LNDDP对恶性胸膜间皮瘤的治疗，结果表明L-NDDP疗效显著，并且毒副反应可控，但是经活组织检查发现，有患者存在残留的肿瘤组织，这些区域是该药物不能到达的地方，因而限制了它的疗效“。LNDDP发挥其生物活性是通过NDDP在脂质双分子层内进行降解和激活成多个活性铂物种来实现的，这种化学降解与激活要求酸性脂质存在于脂质体中，例如DMPG和1，2dimyristoylsnglycero一3一phosphate(monosodium sah)(DMPA)，而且它的降解与激活还与pH值和温度相关。NDDP在脂质体中

18、的不稳定性使其成为临床用药比较困难1。呛90，并且在脂质体中的稳定性也90。由于这些铂配合物与脂质体有较好的相容性，所以在脂质体内(pH值6075)铂配合物泄漏也很少(3347)。选用人卵巢癌细胞株(A2780)和其耐受顺铂的细胞株A2780cisR对丙二酸类铂配合物脂质体进行了体外活性试验，结果表明在2个模型中(dach)PtDBM的活性最好，ID值分别是20107(A2780)和112148zmolL“(A2780eisR)。于是研究人员又采用阳离子脂质体DOTAPDOPE对(dach)PtDBM进行包封，期望增加(dach)PtDBM的渗透和吸收，并进行了体外活性评估，结果在A2780模

19、型中，阳离子脂质体DOTAPDOPE的细胞毒性是中性阴离子脂质体DMPCDMPG的5倍，显示出很好的活性，而在A2780eisR细胞株中，两者区别很小。 、0：tLkI黜AM：图6丙二酸类铂配合物-755-屯1。lCC电屯HH寸矿j|邺芏I峨芏ICCCC22CdbHH一茜b茹墨茹HHHHCCC万方数据生垒!里呈!竺!竺坚!翌呈!竺!型!望型g!兰竺竺!竺!：!垒型!：!塑34谷氨酸类铂配合物Han等心纠还合成了亲脂性的铂(II)配合物Pt(dach)(Glu)(dach=1R，2R一环己二胺，Glu=谷氨酸)，见图7，并且采用不同的脂质体对其进行包封，结果表明DMPCpoly(ethylene

20、 glyc01)200012-diacylglycero一3一phosphoethanolamine(PEG2000一PE)胆固醇为最理想的脂质体，DMPCPEG2000一PE胆固醇的物质的量比是50：5：45，药脂比是1：20。在A2780，人子宫颈癌细胞株MEl80及其相应的顺铂耐药株A2780cisR，MEl80cisR中对其脂质体L一Pt(dach)(Glu)进行了体外活性试验，结果在A2780和MEl80中L一Pt(dach)(Glu)的细胞毒性是Pt(dach)(Glu)和顺铂的23倍，而在A2780cisR和MEl80cisR中则是Pt(dach)(Glu)和顺铂的48倍，这表明

21、隐形脂质体L一Pt(dach)(Glu)能克服顺铂耐药性。体内活性研究是在小鼠L1210白血病瘤株上进行，结果表明L一Pt(dach)(Glu)的活性是Pt(dach)(Glu)的2倍。药物体内分布试验显示L一Pt(dach)(Glu)有较好的肺靶向性。n图7谷氨酸类铂配合物4 展望铂类抗癌药物脂质体的发展十分迅速，但要获得成功应使药物本身和脂质体进行有机的结合。从目前已上市的铂类药物的理化性质来看，它们的水溶性和脂溶性多不理想，而脂质体包封要求药物应是水溶性或脂溶性的，这样做成脂质体后，包封率和稳定性才比较理想。另外，药物经脂质体包封以后，应具备较好的理化性质，进入体内后要有主动或被动靶向性

22、，到达靶组织、靶细胞后能主动释药。只有满足了这些条件后，铂类抗癌药物才能发挥“生物导弹”的作用。作者简介 余尧(1974一)，男，硕士，助理研究员。主要从事铂类抗癌药物的研究与开发。联系电话：(0871)5133648，E-mail：yua01009sinacom。通讯作者 刘伟平(1963一)，男，研究员，博士生导师，主要从事铂类抗癌药物与化合物的研究。联系电话：(0871)5133648，Email：liuweipin90917sohuCOB。 参 考 文 献 1 刘伟平，高文桂，普绍平，等治疗癌症的铂族金属配合物J药学进展，2001，25(1)：2731i2 刘伟平，张永俐，孙加林铂类抗

23、癌药物展望J贵金属，2005，26(1)：4752756-345678910121314151617中国新药杂志2007年第16卷第10期宫亮，杨和平脂质体载药系统与抗肿瘤药物J中国药业，2005，14(3)：2729张青朱家壁脂质体药物传输系统的研究进展J药学进展，2004，28(2)：6872HOFHEINZ RD，GNADVOGT SU，BEYER U，et a1Liposom-al encapsulated anticancer drugsJAnticancer Drugs，2005，16(7)：691707BOULIKAS T，VOUGIOUKA MCisplatin and pla

24、tinum drugs atthe molecular level(review)JOncol Rep，2003，10(6)：1663一1682ZAMBONI WC，GERVAIS AC，EGORIN MJ，et a1Systemicand tumor disposition of platinum after administration of cisplatinor stealth liposomal-cisplatin formulations(SPI-077 and SPI-077B103)in a preclinical tumor model of melanomaJCancerC

25、hemother Pharmaeol，2004，53(4)：329336DEVARAJAN P，TARABISHI R，MISHRA J，et a1Low renaltoxicity of lipoplatin compared to cisplatin in animalsJAnticancer Res，2004，24(4)：21932200BOULIKAS TLow toxicity and anticancer activity of a novel liposomal cisplatin(Lipoplatin)in mouse xenograflsJOncolRep，2004，12(1

26、)：312BOULIKAS T，STATHOPOULOS GP，VOLAKAKIS N，et a1Systemic lipoplatin infusion results in preferential tumor uptake inhuman studiesJAnticancerRes，2005，25(4)：30313040肖超菊，齐宪荣，艾尼瓦尔，等顺铂多囊脂质体的制备和体外释放性能研究J药学学报，2003，38(2)：133137STATHOPOULOS GP，BOULIKAS T，KOURVETARIS A，et a1Liposomal oxaliplatin in the treat

27、ment of advanced cancer：aphase I studyJAnticancer Res，2006，26(2B)：14891493田维维，刘清飞，罗国安，等卡铂前体脂质体的制备及安全性的初步评价J中国新药杂志，2006，15(13)：10701073VERSCHRAEGEN CF，KUMAGAI S，DAVIDSON R，et ulPhase I clinical and pharmacological study of intrapefitoneal cis-bisneodecanoato(transR，R一1，2-diaminocyclohexane)一platinumI

28、I entrapped in muhilamellar liposome vesiclesJJ Cancer ResClin Oncol，2003129(10)：549555DRAGOVICH T，MENDELSON D，KURTIN S，et a1A phase 2trial of the liposomal DACH platinum L-NDDP in patients withtherapyrefractory advanced eolorectal cancerJCancer Chemother Pharmacol，2006，58(6)：759764CHARLES LU，ROMAN

29、PS，BILAL P，et a1Phase II study ofa liposomeentrapped cisplatin analog(LNDDP)administeredintrapleurally and pathologic response rates in patients with malig-uant pleural mesotheliomaJJ Clin Oncol，2005，23(15)：34953501MACLEAN DS，KHOKHAR AR，TYLE P，et a1Intraliposomalchemical activation patterns of lipos

30、omal cis-bisneodecanoatotransR，R1，2一diaminocyclohexan8 platinum(II)(LNDDP)apotential antitumor agentJJ Mieroencapsul，2000，17(3)：307322万方数据鱼!塑!婴!堕!望翌g!坐：!堕!：! 国堑垫苤查!生箜!鲞筮!塑循证医学评价结肠癌辅助化疗药物及新进展宫媛，吴本俨(中国人民解放军总医院南楼消化科，北京100853)摘要 近几年来结肠癌治疗的临床研究进展迅速，辅助性化疗已成为期和期结肠癌患者术后的常规疗法。现从循证医学角度综述近几年来国际上关于结肠癌辅助化疗的随机临床试

31、验结果，从而介绍以氟尿嘧啶为基础用药的化疗方案及奥沙利铂、卡培他滨、依立替康等药物的新进展，并从分子靶向治疗角度叙述表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗和血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐单抗近年来在转移性结肠癌治疗中所表现的前景。关键词 结肠癌；循证医学；临床随机试验；化疗药物；分子靶向治疗中图分类号R9791 文献标识码A 文章编号10033734(2007)10075705Evaluation of adjuvant chemotherapy for coloncarcinoma by evidencebased medicineGONG YuanWU Benyan(Department of

32、Gastroenterology，The General Hospital of the Peoples Liberation Am叫，Beijing 100853，China)Abstract With impressive achievements of chemotherapy for colon carcinoma in the clinical trialsetting in the past several years，adjuvant chemotherapy has become conventional therapy for patients withstage Um co

33、lon carcinoma who undergo an operationThis paper reviews outcomes of several globalrandomized clinical trials on adjuvant chemotherapy of colon carcinoma in the standpoints of evidencebased medicine，including the fluorouracilbased chemotherapeutic regimens and the developments of OXaliplatin，capecit

34、abine and irinotecanptoThe prospective trends of epidermal growth factor receptorcetuximab and vascular endothelial growth factor bevacizumab in the treatment of metastatic colon carcinoma are addressed in the viewpoint of molecular targeted therapyKey words colon carcinoma；evidencebased medicine；ra

35、ndomized clinical trial；chemotherapeutics；molecular targeted therapy结肠癌是常见的恶性肿瘤，每年全世界约40万人死于结肠癌。手术是治疗结肠癌重要和有效的手段，但术后肿瘤复发转移仍是影响预后的关键问题。病理学分期是判断预后的决定性因素，既往普遍根据Dukes分期确定辅助治疗方案和肿瘤预后。20世纪90年代中期以来，国际上大样本的临床研究广泛采用国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会(AJCC)提出的TNM分期(T指肿瘤浸润深度，N指侵及的淋巴结个数，M指远处转移)，见表1，该分期从肿瘤浸润深度和侵及的淋巴结数量描述和期结肠癌。辅助化疗

36、能够降低期或淋巴结阳性结肠癌的复发，提高生存率，已得到学者们的广泛共识。韭每，9；业!jk业坐妇业atE-业j电坐靶船颦业业虫啦靶业韭妊逝照颦业坐瓣业颦业，9；囊!|k业颦坐船船避逝妊逝9*j妊!jk!jk18 KISHIMOTO S，OHTANI A，FUKUDA H，et a1Relation between intracellular accumulation and activity of cis一(1R，2R)-1，2-cyclohexanediamine-，N)bis(myristato)platinum(II)suspended in lipiodolJBiol Pharm Bu

37、ll，2003，26(5)：68368619 FUJIYAMA S，SHIBATA J，MAEDA S，et a1Phase I clinicalstudy of a novel lipophilie platinum complex(SM-1 1355)in pa-tients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatinlipiodolJBr J Cancer，2003，89(9)：1614161920 OKUSAKA T，OKADA S，NAKANISHI T，el a1Phase It trialof intra-arter

38、ial chemotherapy using a navel lipophilic platinum2122derivative(SM一1 1 355)in patients with hepatocellular carcinomaJInvest New Drugs，2004，22(2)：169176HAN I，JUN MS，KIM MK，et a1Liposome formulations for ef-fective administration of lipophilic malonatoplatinum(II)complexesJ如n J Cancer Res，2002，93(11)

39、：12441249HAN I，KIM OJ，LEE GY，et a1Enhanced antitumor activity oftrans(-4-)-1，2一Diamino。ycIohexan89IutamatopIatinum(It) formulated with stealth liposomeJBioorg Med Chem，2003，1 1(24)：54435447编辑：杨青接受日期：20061210-757- 万方数据铂类抗癌药物脂质体的研究进展作者： 余尧， 刘伟平， 高文桂， 谌喜珠， 刘洋， YU Yao， LIU Wei-ping， GAO Wen-gui，CHEN Xi-

40、zhu， LIU Yang作者单位： 昆明贵金属研究所铂基药物研究室,昆明,650221刊名： 中国新药杂志英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS年，卷(期)： 2007,16(10)被引用次数： 2次参考文献(22条)1.HOFHEINZ RD;GNAD-VOGT SU;BEYER U Liposomal encapsulated anti-cancer drugs外文期刊 2005(07)2.张青;朱家壁 脂质体药物传输系统的研究进展期刊论文-药学进展 2004(02)3.宫亮;杨和平 脂质体载药系统与抗肿瘤药物期刊论文-中国药业 2005(03)4.田维维;

41、刘清飞;罗国安 卡铂前体脂质体的制备及安全性的初步评价期刊论文-中国新药杂志 2006(13)5.STATHOPOULOS GP;BOULIKAS T;KOURVETARIS A Liposomal oxaliplatin in the treatment of advancedcancer:a phase study 2006(2B)6.肖超菊;齐宪荣;艾尼瓦尔 顺铂多囊脂质体的制备和体外释放性能研究期刊论文-药学学报 2003(02)7.刘伟平;高文桂;普绍平 治疗癌症的铂族金属配合物期刊论文-药学进展 2001(01)8.HAN I;KIM OJ;LEE GY Enhanced anti

42、tumor activity of trans () -1,2-Diaminocyclohexaneglutamatoptatinum () formulated with stealth liposome外文期刊 2003(24)9.BOULIKAS T Low toxicity and anticancer activity of a novel liposomal cisplatin (Lipoplatin) inmouse xenografts 2004(01)10.DEVARAJAN P;TARABISHI R;MISHRA J Low renal toxicity of lipop

43、latin compared to cisplatin inanimals外文期刊 2004(04)11.ZAMBONI WC;GERVAIS AC;EGORIN MJ Systemic and tumor disposition of platinum after administrationof cisplatin or stealth liposomal-eisplatin formulations (SPI-077 and SPI-077 B103) in a preclinicaltumor model of melanoma外文期刊 2004(04)12.BOULIKAS T;VO

44、UGIOUKA M Cisplatin and platinum drugs at the molecular level (review) 2003(06)13.刘伟平;张永俐;孙加林 铂类抗癌药物展望期刊论文-贵金属 2005(01)14.HAN I;JUN MS;KIM MK Liposome formulations for effective administration of lipophilicmalonatoplatinum() complexes外文期刊 2002(11)15.OKUSAKA T;OKADA S;NAKANISHI T Phase trial of intra

45、-arterial chemotherapy using a novellipophilic platinum derivative(SM-11355) in patients with hepatocellular carcinoma外文期刊2004(02)16.FUJIYAMA S;SHIBATA J;MAEDA S Phase clinical study of a novel lipophilic platinum complex (SM-11355) in patients with hepatocellular carcinoma refractory to cisplatin/l

46、ipiodol外文期刊 2003(09)17.KISHIMOTO S;OHTANI A;FUKUDA H Relation between intracellular accumulation and activity of cis-(1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine-N,N) bis (myristato) platinum ()suspended in lipiodol外文期刊2003(05)18.MACLEAN DS;KHOKHAR AR;TYLE P Intraliposomal chemical activation patterns of liposoma

47、l cis-bis-neodecanoatotrans-R,R-1,2-diaminocyclohexane platinum ()(L-NDDP) a potential antitumor agent外文期刊 2000(03)19.CHARLES LU;ROMAN PS;BILAL P Phase study of a liposome-entrapped cisplatin analog (L-NDDP)administered intrapleurally and pathologic response rates in patients with malignant pleuralmesothelioma外文期刊 2005(15)20.DRAGOVICH T;MENDELSON D;KURTIN S A phase 2 trial of the liposomal DACH platinum L-NDDP inpatients with therapy-refractory advanced colorectal cancer外文期刊 2006(06)21.VERSCHRAEGEN CF;KUMAGAI S;DAVIDSON R